Stručnjaci onesposobili glavno oružje svih vrsta raka
Univerzalna terapija protiv raka svojevrstan je sveti gral savremene medicine, među ostalim, zato što ljudska populacija stari kako se povećava očekivano trajanje života. Nažalost, rak nije jedna bolest, već cijelo mnoštvo - svaki tip raka sastoji se od brojnih različitih podvrsta, odnosno od tumorskih ćelija koje su različite i različito reaguju na lijekove.
Naučnici su nedavno napravili važan korak u borbi protiv jedne od najopasnijih univerzalnih karakteristika raka - njegove sposobnosti da se prilagodi i izbjegne djelovanje lijekova.
Novo istraživanje objavljeno u uglednom časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) otkrilo je kako se može oslabiti mehanizam otpornosti ćelija raka, čime se otvara put učinkovitijim terapijama koje bi mogle spasiti milijone života.
Sposobnost raka da se prilagođava
Dok savremena medicina razvija sve preciznije terapije, od hemoterapije do imunoterapije i ciljane genske terapije, tumorske ćelije stalno pokazuju iznenađujuću prilagodljivost na njih, piše Index.hr
Upravo ta prilagodljivost glavni je razlog zašto se mnogi tumori vraćaju i postaju agresivniji nakon što u početku dobro reaguju na lijekove. Ova sposobnost nije tek sporedno obilježje – ona je srž smrtonosnosti raka.
"Transkripcijska plastičnost"
Istraživanja koja su proveli naučnici sa Sveučilišta u Kaliforniji u San Franciscu otkrila su da ključnu ulogu u toj prilagodljivosti ima proces koji su nazvali "transkripcijska plastičnost".
Riječ je o načinu na koji ćelije raka brzo mijenjaju obrasce aktivnosti svojih gena kako bi se odbranile od djelovanja lijekova. U normalnim okolnostima ćelijhe imaju relativno stabilan obrazac genske ekspresije, ali kod raka taj sistem postaje nevjerovatno fleksibilan i omogućuje preživljavanje bez obzira na farmakološke udare.
Prof. Charles Danko s Cornell Universityja, jedan od vodećih autora rada, rekao je da novo istraživanje pokazuje da je transkripcijska plastičnost jedan od ključnih mehanizama otpornosti na lijekove.
-Ako tu sposobnost uspijemo ograničiti, otvaramo prostor da postojeće terapije budu daleko učinkovitije, dodao je.
Kako djeluje terapija?
Rak pokazuje mnogo jedinstvenih karakteristika, ali njegova ključna osobina je odlična sposobnost preživljavanja. Pod udarom imunološkog sistema ili agresivnih medicinskih terapija, tumori se mogu smanjiti ili usporiti, ali rijetko potpuno nestaju. Toj otpornosti doprinose genetske mutacije tumorskih ćelija, ali one se događaju presporo da bi u potpunosti objasnile brzinu kojom se ćelije raka prilagođavaju.
Backman i njegov tim otkrili su središnji mehanizam iza tog fenomena. Utvrdili su da strukturna organizacija hromatina – složene mreže DNA, RNA i proteina – upravlja sposobnošću raka da se prilagodi i preživi čak i pod djelovanjem moćnih lijekova.
Hromatin omogućava da se DNA koja je duga dva metra upakuje u jezgru promjera svega stotinke milimetra, a također djeluje kao okvir koji određuje koji su geni aktivni, a koji ostaju potisnuti.
Kombinujući napredne metode snimanja, računalne simulacije, sistematsko modeliranje i eksperimente na živim životinjama, naučnici su pokazali da trodimenzionalni raspored hromatina ne samo da kontroliše ekspresiju gena i ćelijine odgovore na stres, već u svojoj geometriji pakovanja pohranjuje i neku vrstu memorije transkripcijske aktivnosti.
Taj 3D raspored funkcioniše slično samoučećem algoritmu - neprestano se reorganizuje u hiljade sićušnih domena pakovanja hromatina. Svaka domena čuva dio transkripcijske memorije koji usmjerava ponašanje ćelije.
Model utemeljen na fizici
S vremenom, te se domene oblikuju i preoblikuju kroz ćelijina iskustva – učvršćuju se, pohranjuju i prepisuju. Kada taj sistem zakaže, može pridonijeti nastanku raka, Alzheimerove bolesti pa čak i procesu starenja.Konkretno u slučaju raka, poremećeno pakovanje hromatina daje ćelijiama veću plastičnost, što znači da se lakše prilagođavaju i na kraju nauče odolijevati terapijama poput hemoterapije.
U svom najnovijem istraživanju Backman i saradnici izradili su računalni model utemeljen na fizici kako bi ispitali na koji način organizacija hromatina utiče na vjerovatnost preživljavanja ćelija raka tokom hemoterapije.
Kada su model primijenili na različite tipove ćelija raka i na više skupina lijekova za hemoterapiju, uspjeli su predvidjeti ishod preživljavanja čak i prije početka liječenja.
Djeluje i već odobreni lijek
Prepoznajući da struktura hromatina igra ključnu ulogu u otpornosti ćelija raka, autori studije odlučili su provjeriti što bi se dogodilo kada bi namjerno izmijenili tu strukturu. Umjesto da osmišljavaju potpuno nove lijekove, analizirali su stotine postojećih spojeva kako bi identifikovali one koji mogu preoblikovati okruženje oko jezgre na način koji utiče na pakovanje hromatina.
Na taj su način identifikovali su celekoksib (dolje), protuupalni lijek koji je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) već odobrila i koji je već u širokoj kliničkoj uporabi. On se najčešće propisuje za stanja poput artritisa i određenih kardiovaskularnih problema, ali istodobno utiče i na pakovanje kromatina, što ga je učinilo važnim kandidatom za dalja testiranja.
Oduzimanje supermoći raku
U novim istraživanjima tim je pokazao da ometanje transkripcijske plastičnosti stvara slabost u tumorskim ćelijama koja se može iskoristiti za terapiju. Kada su naučnici primijenili eksperimentalne spojeve koji smanjuju ovu plastičnost, ćelije raka više nisu bile u stanju tako brzo mijenjati svoj genski "program". Rezultat je bio osjetno smanjena otpornost na postojeće lijekove, uključujući i one koji se već koriste u kliničkoj praksi.
Moguća primjena na brojne vrste raka
-Na neki način, oduzeli smo raku njegovu supermoć, slikovito je rekao dr. Hani Goodarzi, molekularni biolog koji je također učestvovao u istraživanju.
-Ta supermoć nije bila u jednom određenom genu, nego u sposobnosti da genetski orkestar svira različite melodije kad se suoči s prijetnjom. Kada smo to ograničili, tumor je ostao ranjiv, dodao je.
Ovo istraživanje je posebno zanimljivo jer ne cilja samo jednu vrstu raka. Transkripcijska plastičnost univerzalan je mehanizam prisutan u različitim tumorima – od karcinoma dojke i pluća, do melanoma i leukemije. To znači da bi nova strategija mogla imati vrlo široku primjenu.
Dug je put do terapije
Naravno, put od laboratorijskih eksperimenata do terapije dostupne pacijentima je dug. Trenutni rezultati temelje se na eksperimentima sa ćelijama u kulturi i na životinjskim modelima. Ipak, naučnici vjeruju da su postavili temelje za razvoj lijekova koji bi mogli pratiti klasične hemoterapije i ciljane terapije te produžiti njihovu učinkovitost.
Jedna od važnih implikacija istraživanja jest i potencijal smanjenja nuspojava liječenja raka. Budući da se nova terapija ne bi oslanjala na povećanje doze postojećih lijekova, nego na "otključavanje" njihove pune učinkovitosti, pacijenti bi mogli dobiti bolje rezultate s manjom toksičnošću.
