Prva personalizirana terapija genske bolesti

Zamislite osjećaj da s vašom bebom nešto nije uredu - ali ne znate što. Nešto nije bilo uredu s bebom Kylea i Nicole Muldoon. Ljekari su sumnjali na meningitis, možda sepsu. No prava dijagnoza došla je kada je dječak KJ imao samo sedam dana. Radilo se o rijetkom genetičkom poremećaju, mutaciji zvanoj CPS1 deficijencija, bolest koja pogađa jedno od 1,3 miliona novorođenčadi. Polovina djece s ovim poremećajem umre u prvoj sedmici života. Preživjeli se suočavaju s teškim mentalnim i razvojnim kašnjenjima, a većina mora dobiti transplantaciju jetre.

Uređivanje gena

Ljekari u Dječijoj bolnici u Philadelphiji ponudili su roditeljima opciju da se odustane od agresivnih tretmana jer su prognoze bile sumorne. No, roditelji su odlučili pokušati sve. Danas, KJ ima devet i po mjeseci i postao je prva osoba na svijetu – bilo koje dobi – koja je primila personalizirani genski tretman. Terapija je bila napravljena samo za njega kako bi popravila tačno onu mutaciju koja mu je uzrokovala bolest.

I prije su se koristile genske terapije, recimo, za beta talasemiju i anemiju srpastih ćelija, ali one nisu bile potpuno personalizirane.

CPS1 deficijencija je rijetki genetički poremećaj koji uzrokuje nemogućnost tijela da eliminiše amonijak, toksični nusproizvod razgradnje proteina. Kod zdravih osoba, jetra transformiše amonijak u ureu, koja se izlučuje urinom. Kod KJ-a, mutacija u genu CPS1 spriječila je taj proces. Amonijak se nagomilava u krvi i prodire u mozak, gdje može izazvati teška oštećenja ili smrt. Zbog ovog poremećaja, ugrožena je i jetra, tako da još nije sigurno da li će beba izbjeći transplantaciju jetre.

KJ je odmah stavljen na ekstremno niskoproteinsku dijetu, uz lijek glicerol-fenilbutirat, koji pomaže u uklanjanju amonijaka iz krvi. Ipak, čak i blaga infekcija mogla je uzrokovati nagli porast amonijaka i trajnu moždanu štetu. Beba je živjela pod 24-satnim nadzorom u bolnici.

Lijek koji je KJ primio zasnovan je na tehnologiji poznatoj kao base editing – preciznoj formi uređivanja gena. Za razliku od klasične CRISPR metode koja reže DNK, base editing mijenja samo jedno slovo u DNK bez njenog cijepanja. Kod KJ-a, ta jedna greška je bila dovoljna da izazove cijeli niz problema.

Genska terapija je bila zapakovana u lipidne nanočestice (masne mjehuriće) koje su štitile uređivač gena od razgradnje u krvi, te ga usmjerile prema jetri. Slični mjehurići su dostavljali i sekvencu za spike protein u mRNA vakcinama. Unutar tih čestica nalazile su se instrukcije za ćelije da proizvedu enzim koji mijenja mutirani gen, kao i modifikovana CRISPR tehnologija s molekularnim GPS-om koji je znao tačno gdje u DNK da pronađe mutaciju.

Ljekari su znali da je vrijeme ključno – KJ nije imao godine čekanja. Dr. Kiran Musunuru, stručnjak za uređivanje gena (gene editing) sa Univerziteta u Pennsylvaniji, odmah je počeo raditi s kolegama, uključujući genetičara Fyodora Urnova iz Berkeleyja i kompaniju Danaher Corporation, koja je bila sposobna proizvesti uređivač gena po kliničkim standardima. U razvoj su bili uključeni i drugi biotehnološki partneri, a FDA (američka Agencija za hranu i lijekove) ubrzala je odobrenje terapije.

Proces koji obično traje deset godina razvijen je za svega nekoliko mjeseci. “Nismo znali hoće li djelovati, ali obećali smo da ćemo učiniti sve da bude sigurno,” rekla je dr. Rebecca Ahrens-Nicklas, dječija genetičarka koja je vodila kliničku brigu o KJ-u.

Prva infuzija je data 25. februara, kada je KJ imao šest mjeseci. Primio je malu dozu dok je mirno spavao u svom krevetiću. U roku od dvije sedmice mogao je jesti više proteina, ali mu je i dalje bila potrebna terapija za izbacivanje amonijaka. Dvadeset dva dana kasnije dobio je drugu dozu.

Razvojne prekretnice

Nakon druge doze, doza lijeka za amonijak je prepolovljena. KJ je prebolio nekoliko virusnih infekcija – što bi ranije bilo izuzetno opasno – bez većih komplikacija. Nedavno je primio i treću dozu. Još nije jasno hoće li potpuno prestati uzimati lijekove, ali se njegov organizam poboljšava. Dječak sada dostiže razvojne prekretnice.

KJ-ev slučaj pokazuje da je moguće brzo razviti efikasnu gensku terapiju za ultrarijetke mutacije – nešto što dosad nije bilo isplativo niti tehnički dostižno. Samo u SAD-u više od 30 miliona ljudi ima neku od preko 7.000 rijetkih genetskih bolesti. Većina njih nema nikakvu terapiju jer farmaceutske kompanije nemaju ekonomski interes da ih razvijaju. Ova nova platforma omogućava personalizirane tretmane koji se mogu brzo prilagoditi raznim mutacijama – mijenjajući samo koordinate CRISPR sistema, dok ostatak terapije ostaje isti.

Osim rijetkih bolesti, ova tehnologija bi mogla biti primjenjiva i na češće genetičke poremećaje, poput anemije srpastih ćelija, cistične fibroze, Huntingtonove bolesti i mišićne distrofije.

Priča o KJ-u nije samo medicinski trijumf – to je i priča o nadi za hiljade porodica čija djeca pate od rijetkih, dosad neizlječivih bolesti.