Korak bliže ka liječenju opake bolesti

Rak pankreasa već decenijama ima reputaciju jedne od najtežih i najsmrtonosnijih malignih bolesti. Ne samo zato što se često otkriva kasno nego i zato što se izuzetno brzo prilagođava terapijama. Čak i kada lijek u početku djeluje, tumor vrlo često pronađe alternativni put za preživljavanje i nastavi da raste. Upravo ta sposobnost snalaženja čini rak pankreasa jednim od najvećih izazova savremene onkologije.

Bez pojave otpornosti

U radu objavljenom u prestižnom časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), međunarodni tim naučnika pokazao je da je u eksperimentalnim uslovima moguće postići nešto što je do sada rijetko viđeno: potpuni nestanak tumora pankreasa bez pojave otpornosti. Istraživanje je predvodio Mariano Barbacid, jedan od najpoznatijih molekularnih biologa i onkologa na svijetu, naučnik koji je još osamdesetih godina prošlog vijeka učestvovao u otkriću prvog ljudskog onkogena i time trajno promijenio razumijevanje raka. Tim dolazi iz Španije, iz Nacionalnog centra za istraživanje raka (CNIO), uz saradnju međunarodnih partnera.

Da bismo razumjeli zašto je ovaj rad važan, potrebno je prvo objasniti ulogu tzv. onkogena. U svakoj zdravoj ćeliji postoje geni koji kontrolišu rast i dijeljenje. Oni se uključuju kada je rast potreban i isključuju kada više nije. Kada se takvi geni “pokvare” - mutacijom ili stalnom aktivacijom - nastaju onkogeni. Oni ćeliji neprestano šalju signal da raste, dijeli se i ignoriše upozorenja da treba stati. Rak pankreasa gotovo uvijek pokreće jedan takav gen: KRAS. U više od 90 posto slučajeva, KRAS je trajno uključen i djeluje kao glavni motor tumora.

Decenijama se smatralo da je KRAS gotovo nemoguće farmakološki ciljati. I kada su se pojavili prvi lijekovi koji ga mogu blokirati, pokazalo se da to često nije dovoljno. Tumor tada aktivira druge mehanizme preživljavanja. Jedan od njih je EGFR, receptor na površini ćelije koji prima signale rasta iz okoline. Drugi je STAT3, protein koji ulazi u jedro ćelije i uključuje gene zadužene za preživljavanje, otpornost i izbjegavanje ćelijske smrti. Ako se blokira samo jedan od ovih puteva, tumor gotovo uvijek pronađe zaobilaznicu.

Ključna ideja ovog rada bila je jednostavna ali radikalna: umjesto da se cilja samo jedan mehanizam, treba istovremeno blokirati sve glavne izlaze koje tumor koristi. Naučnici su zato kombinovali lijek koji inhibira KRAS s lijekovima koji blokiraju EGFR i STAT3. Na taj način tumor ostaje bez glavnog pogona, bez rezervnih signala rasta i bez unutrašnjih mehanizama preživljavanja.

Kombinovana terapija

Eksperimenti su rađeni na miševima, ali uz korištenje posebno zahtjevnih i realističnih modela poznatih kao patient-derived xenografts (PDX). To znači da su u miševe presađivani komadići tumora uzeti direktno od pacijenata oboljelih od raka pankreasa. Takvi modeli mnogo bolje odražavaju stvarnu biologiju ljudskih tumora nego klasične laboratorijske ćelijske linije. Upravo u tim modelima, kombinovana terapija dovela je do potpunog povlačenja tumora, bez ponovnog rasta tokom dugog perioda praćenja.

Ipak, važno je naglasiti ograničenja. Ovo nije kliničko ispitivanje na ljudima. Miševi nemaju ljudski imunološki sistem, a kombinovanje više snažnih terapija kod pacijenata može imati nuspojave koje se u životinjskim modelima ne vide. Drugim riječima, ovo nije lijek koji je spreman za bolnice, niti garancija da će isti efekat biti postignut kod ljudi.

Zašto je onda ovaj rad važan? Zato što pokazuje da otpornost tumora nije neizbježna. Ako se istovremeno zatvore svi glavni putevi kojima se rak prilagođava, moguće je spriječiti njegov povratak - barem u eksperimentalnim uslovima. Umjesto potrage za “čudotvornim” jednim lijekom, ovaj rad nudi drugačiju filozofiju: razumjeti biologiju tumora dovoljno duboko da mu se onemogući svaki izlaz.